El New England Journal of Medicine ha publicado esta semana un importante estudio sobre el tratamiento médico en niños y adultos jóvenes con síndrome de Marfan. Se trata de un estudio randomizado comparando losartan frente a atenolol en niños y adultos jóvenes con este síndrome. El objetivo principal era valorar el crecimiento de la raíz aórtica (expresado mediante la modificación del z-score indexado a superficie corporal) en un periodo de 3 años. Además se incluyeron objetivos secundarios, como el cambio absoluto del tamaño de la raíz aórtica, la necesidad de cirugía, presencia de disección, muerte o la aparición de efectos adversos.

Un medicamento común que se utiliza para tratar la presión arterial elevada en la población general ha demostrado utilidad para reducir significativamente un problema cardiaco peligroso, y con frecuencia mortal, en pacientes con síndrome de Marfan.

Un reciente trabajo piloto publicado en la prestigiosa revista Mayo Clinic Proceedings ha mostrado que la asociación de losartán al tratamiento con betabloqueantes en población pediátrica es segura y aporta un mayor efecto protector (puesto que disminuye la progresión de la dilatación de la raíz aórtica) que el uso aislado de betabloqueantes en pacientes con síndrome de Marfan.

Anteriormente publicamos un artículo en este blog sobre la aplicabilidad de la cirugía endovascular en los pacientes con síndrome de Marfan y patología aórtica. Como conclusión, expusimos que la cirugía clásica (reparación abierta, convencional) era la indicación aceptada globalmente por cirujanos cardiovasculares y cirujanos vasculares.

El mayo de 2012 se ha publicado una revisión en una de las más prestigiosas revistas científicas anglosajonas, Journal of Vascular Surgery (Watterman et al. J Vasc Surg 2012;55:1234-41), sobre esta cuestión.

Aunque ninguna de las características faciales y orales es específica, muchas personas con síndrome de Marfan tienen maxilar superior pequeño y alto, con paladar arqueado, por lo que las piezas dentales se apiñan o se montan (estéticamente muy visible), lo que añadido a una mandíbula normal o grande puede generar problemas odontológicos. Esto último favorece además la aparición de luxación mandibular, a veces recidivante (al comer, bostezar, etc.). Hallazgos como la presencia de una úvula bífida pueden ponernos en sospecha de que el paciente presente un síndrome de Loeys-Dietz, entidad con gran solapamiento con el síndrome de Marfan.

Fruto del entusiasmo de un grupo de cirujanos a los que en esta ocasión tengo el placer de representar, hemos organizado el I Curso teórico y práctico sobre la Reparación de la Válvula Aórtica que se desarrollará en nuestro país. Con este curso iniciamos lo que pretende ser un encuentro anual con sede rotatoria, intentando agrupar a los cirujanos interesados en empezar o potenciar en sus hospitales un programa de reparación valvular aórtica.

La presencia de ectopia lentis o subluxación del cristalino es un hallazgo característico en el síndrome de Marfan, y constituye un criterio mayor en su diagnóstico. Sin embargo, la presencia de esta alteración ocular no es específica del síndrome de Marfan. De hecho, se halla en otras entidades poco frecuentes, por lo que el conocimiento de éstas es importante para evitar falsos diagnósticos, con las consecuentes implicaciones que se derivan.

Este mes se ha publicado el diseño de un interesante estudio (Int J Cardiol.2011 Jan 14) coordinado por el Center for Medical Genetics, University Hospital Ghent, Belgium, y denominado The Ghent Marfan Trial - A randomized, double-blind placebo controlled trial with losartan in Marfan patients treated with β-blockers.

Estudios recientes han demostrado la importancia de las alteraciones en la expresión del TGF-beta (Transforming Growing Factor-Beta) en la aparición de alteraciones vasculares en humanos.

En la actualidad es conocido que las mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN-1), producidas en las fibrinilopatías, entre las que se encuentra el síndrome de Marfan (y otras como la ectopia lentis familiar, prolapso mitral familiar, MASS, síndrome de Shprintzen-Goldberg y algunos casos del síndrome de Weill-Marchesani), incrementan la activación y señal del TGF-beta, y son responsables de las alteraciones estructurales producidas en la pared vascular de estos pacientes, caracterizadas por un engrosamiento aberrante de la capa media con fragmentación y desalineación de las fibras musculares.

Asimismo, existen otras entidades caracterizadas por un aumento de señal de TGF-beta en la pared aórtica, como es el caso del síndrome de Loeys-Dietz, causado por mutaciones en los genes de los receptores 1 y 2 del TGF-beta.

En los pacientes con síndrome de Marfan la subluxación del cristalino es muy frecuente. Ejemplo de ello es un estudio de 193 ojos realizado por Irene H. Maumenee. El 60,3 % de los estudiados presentaba esta alteración, que suele producirse en la zona supertemporal y superior, bilateral y asimétrica. En términos generales se considera que entre el 50-80 % de los pacientes con Marfan padece este problema.

También conocido como síndrome Ehlers-Danlos tipo IV (Former Classification Berlin, 1988), es una enfermedad del tejido conectivo con herencia autosómica dominante causado por mutaciones del gen COL3A1.

Clínicamente se reconoce por cuatro hallazgos principales: la rotura de vasos sanguíneos (disección aórtica/aneurismas) o de órganos internos -como útero e intestinos o neumotórax de repetición-, una apariencia facial particular, hematomas espontáneos y piel traslúcida con venas visibles.

La denominación de aneurismas periféricos se refiere a aquellos que se desarrollan en oposición a los aneurismas centrales, del eje central aórtico (aorta torácica y abdominal). Así, los aneurismas periféricos se extienden por el resto de la anatomía arterial, implicando las extremidades superiores, inferiores, las arterias viscerales abdominales y los troncos arteriales supraaórticos (carótidas y vertebrales).

Los betabloqueantes en edad pediátrica, junto a la restricción de ejercicio físico, son aconsejados generalmente, sobre todo en niños que presentan dilatación aórtica, aunque la evidencia científica disponible en edad pediátrica es escasa y controvertida. En un estudio realizado en 63 niños (J Pediatr. 2007;150:77-82.) el score Z aórtico no fue diferente en el seguimiento de los que fueron tratados con betabloqueantes y de los que no lo fueron. En otro estudio, retrospectivo, llevado a cabo en 77 niños (Am J Cardiol. 2007;99:406-9), se observó un beneficio asociado al betabloqueante al limitar el crecimiento de la raíz aórtica aórtica.

Varias enfermedades del tejido conectivo comparten algunas de las manifestaciones del síndrome de Marfan y deben ser tenidas en cuenta en el diagnóstico diferencial, como es el caso del fenotipo MASS y el síndrome Loeys-Dietz (Cañadas V, Vilacosta I, Bruna I, Fuster V. Nat Rev Cardiol 2010;7:256-265).

El fenotipo MASS, que describe a un subgrupo de pacientes con suficientes signos para ser considerados como portadores de una alteración del tejido conectivo, pero que no pueden ser diagnosticados de ningún síndrome conocido- es clínicamente similar en muchos aspectos al síndrome de Marfan. Esta entidad ha sido asociada con mutaciones del gen de la fibrilina (FBN1); de hecho, el fenotipo MASS es considerada una fibrilinopatía.

El síndrome de Loeys-Dietz (SLD) es un trastorno del tejido conectivo autosómico dominante, causado por mutaciones en los genes TGFBR1 (9q33-q34) y TGFBR2 (3p22). Se caracteriza típicamente por la tríada de hipertelorismo, paladar hendido o úvula bífida, y aneurismas y/o tortuosidad arterial. El 75 % de los pacientes presentan hallazgos dismórficos faciales típicos; es entonces cuando se denomina síndrome de Loeys-Dietz tipo1. El síndrome de Loeys-Dietz tipo 2 es usado para describir a un grupo de pacientes sin afectación craneofacial mayor, pero con manifestaciones cutáneas. Ambos tipos pueden ser producidos por alteraciones en los genes descritos. De hecho, actualmente se piensa que ambos tipos de SLD forman un continuum clínico.

El paso de gérmenes al torrente sanguíneo puede generar infecciones de las válvulas cardiacas. Estos procesos, denominados endocarditis, tienen especial gravedad y requieren, en el mejor de los casos, tratamientos antibióticos prolongados. En muchas ocasiones, estos procesos provocan cuadros infecciosos generalizados muy graves, cirugías de alto riesgo y con frecuencia conducen a la muerte.

Existen algunas diferencias entre el tratamiento farmacológico del aneurisma aórtico en la enfermedad de Marfan y el aneurisma de aorta de etiología arteriosclerótico (la gran mayoría de los aneurismas).

Aneurisma aórtico en la enfermedad de Marfan

En referencia al manejo cardiovascular en la enfermedad de Marfan (EM), el papel de los betabloqueantes es primordial (especialmente atenolol y propranolol). Los betabloqueantes deben utilizarse independientemente del diámetro aórtico, desde el principio del diagnóstico, ya que no sólo reducen la presión arterial sino que disminuyen la tensión parietal en la pared aortica.

Como comentamos en la sección Tratamiento Cardiovascular en el síndrome de Marfan con respecto al tratamiento de la enfermedad aórtica que domina esta afectación, existe insuficiente experiencia —y ninguna evidencia— en cuanto al uso de endoprótesis aórticas en esta patología, tanto a nivel torácico como abdominal.

Nuevos criterios diagnósticos para el síndrome de Marfan publicados en Journal of Medical Genetics

Un panel internacional de expertos en el diagnóstico y manejo del síndrome de Marfan ha publicado nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad, simplificando el proceso de evaluación para los médicos. Este nuevo proceso diagnóstico, basado principalmente en un examen clínico multisistémico, mejoraría la capacidad diagnóstica y el manejo médico. Los nuevos criterios para el síndrome de Marfan fueron publicados en la Journal of Medical Genetics (J Med Genet 2010; 47:476-485).

La nueva nomenclatura utiliza un método de evaluación basado en una puntuación o score numérico. Este es el principal cambio respecto a la metodología previa, que usa criterios mayores y menores. Estos criterios están disponibles en 2010 Revised Ghent Nosology.