Aneurismas familiares no sindrómicos: diagnóstico, pronóstico y tratamiento

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En este artículo realizamos un detallado análisis de las causas de la aparición de aneurismas de aorta torácica, no esporádicos ni asociados a entidades sindrómicas, que debutan por la aparición de disección o casualmente al realizar una prueba de imagen en el diagnóstico o manejo de otra patología. Se revisa el modo de trasmisión, caracterizado por ser genético y de carácter dominante, aunque con una penetrancia y expresión fenotípica variable, que hace más complejo su seguimiento, así como la estratificación diagnóstica, frente a otros aneurismas/disecciones aórticas con carácter sindrómico, en los que, por su mejor conocimiento, el manejo está más protocolizado y apoyado por las guías de una forma más uniforme. Además, indico el tipo de cribado a realizar tras los hallazgos del caso índice, los genes más conocidos y su expresión fenotípica, así como el tratamiento de estos pacientes, tanto médico y quirúrgico, y seguimiento a realizar.

• 1. Definición: La disección de aorta en pacientes jóvenes tienen a menudo un sustrato genético subyacente, a diferencia de la que presentan pacientes ancianos con hipertensión y aterosclerosis. Es bien conocida en la actualidad la base genética de aortopatías sindrómicas como el síndrome de Marfan, síndrome de Loeys-Dietz, Ehler-Danlos vascular, etc. Sin embargo, para cada una de esas causas, existen hallazgos físicos que pueden alertar al clínico de la presencia de una aortopatía subyacente. Las aortopatías genéticas, que no presentan signos físicos externos, y que se caracterizan por la formación silente de aneurisma y disección, son conocidas como aneurisma de aorta torácica no sindrómico (AATNS) (1). En estas entidades, un evento vascular en paciente joven será la primera alerta para estudiar a los familiares.

• 2. Incidencia: La aortopatía genética es considerada generalmente poco frecuente y una enfermedad de pacientes jóvenes, como es en el síndrome de Marfan, que afecta a 1:5000 individuos. Actualmente sabemos que uno de cada 6 pacientes con enfermedad de la aorta torácica por debajo de 60 años de edad cumplen criterios diagnósticos de AATNS. Es más, los datos disponibles indican que la incidencia de AATNS es similar a la del síndrome de Marfan (2). Sabemos que más del 20% de pacientes con AAT sin enfermedad sindrómica del tejido conectivo tienen al menos un familiar de primer grado con un aneurisma familiar. Por ello no es de extrañar que exista literatura extensa que haya investigado el modo de herencia predominante de esta entidad.

• 3. Descripción y herencia: La primera familia con múltiples miembros con aneurisma de aorta torácica (AAT) con evolución a disección en quienes se había excluido como causas el síndrome de Marfan o Ehler-Danlos vascular fue publicado en 1989 (1). Posteriormente se identificó una relación con factores genéticos en la etiología de los AAT no sindrómicos (AATNS). Estudios posteriores mostraron que hasta en un 19% de los pacientes con AATNS había un familiar de primer grado con AAT (3,4). En estos estudios también se observó que los pacientes con historia familiar presentaban la enfermedad más precozmente que aquellos con aneurisma aórtico esporádico (4,5). El estudio de las familias con AAT ha mostrado un modo de herencia autosómica dominante, con penetrancia y expresión variable, respecto a la edad de inicio de la enfermedad de la aorta, localización y incluso el grado de severidad previa a la disección (5, 6). Debido a esta característica de la herencia del AATNS, el estudio de familiares de primer grado es esencial, atendiendo a la peculiaridad añadida de la distinta expresión fenotípica, que obliga a un estudio de extensión más amplio en familiares que en otras entidades.

• 3.1. Variabilidad: La variabilidad en relación al inicio del crecimiento de la aorta es más marcado que en el síndrome de Marfan u otros aneurismas de aorta torácica sindrómicos (AATS), pudiendo suceder que un familiar presente afectación vascular a edad avanzada. Más aún, algunas familias con AATNS pueden presentar disección con discreta dilatación de la aorta. No obstante, a diferencia de las cohortes de aneurisma de aorta torácica esporádica (AATE), las familias con AAT tienden a ser más jóvenes, lo que sugiere ser que el AATNS es una entidad de comportamiento más agresivo que el AATE. Otra característica de la variabilidad fenotípica del AATNS es la localización. Mientras en algunos casos la dilatación se produce en la raíz de la aorta, incluso concretamente a nivel de los senos de Valsalva, como en el síndrome de Marfan u otras aortopatías sindrómicas, en el AATNS la dilatación se hace extensiva a la aorta ascendente y arco, aunque suelen relacionarse en estos casos con la presencia de hipertensión de larga evolución. Por otro lado, a diferencia de los AATNS que afectan a la aorta descendente, a aquellas familias en los que afecta la aorta torácica descendente se le asocia con más frecuencia la presencia de aneurisma de aorta abdominal (5, 6). Para mayor diferenciación, es frecuente que en el AATNS haya miembros de la familia con aneurismas y disecciones de otras arterias, tales como la aorta abdominal, cerebrovascular o arterias periféricas. Esto debe tenerse en cuenta en caso de hallazgos y considerar estudio en familiares. Toda esta heterogenicidad observada en las familias con AATNS predice que debe existir también una gran heterogenicidad genética subyacente para la enfermedad.
  
  
• 3.2. Penetrancia: Por otro lado, la penetrancia, incompleta o reducida, hace más compleja esta entidad, siendo aquella frecuentemente menor en mujeres que en hombres, en una proporción mayor de para hombres que varía entre un 2,5 a 3:1(2) (5,6), a diferencia de lo que sucede en el síndrome de Marfan. La razón por la que la expresión fenotípica tiende a ser mayor en varones es desconocida. Entre los posibles mecanismos se incluye una regulación androgénica adversa para la expresión genética, o un efecto protector de los estrógenos, o la “protección génica o moduladora” del cromosoma X. Esto último podría justificar la incidencia mayor de dilatación y disección aórtica en mujeres con síndrome de Turner (X0), y la menor incidencia de dilatación y disección aórtica en mujeres con síndrome de Alport. En la mayor parte de las familias con AATFNS reportadas los miembros no presentan hipertensión arterial, aunque evidentemente su presencia podría acelerar la dilatación, lo que no explicaría esa diferencia en la penetrancia entre géneros (6).
  
  
• 3.3. Asociación: Por otro lado, la variabilidad en la expresión fenotípica incluye la asociación en algunas familias con AATNS a la presencia de válvula aórtica bicúspide, sugiriendo que esta última pudiera tener también algún sustrato genético (7), con herencia autosómica dominante pero con penetrancia incompleta. Además, el ductus arterioso persistente puede segregar con AATNS en algunas familias (8,9).
  

• 4. AATNS "clásicos": Si bien la rápida evolución de la secuenciación genética que se ha producido en la última década ha dado lugar a la identificación de múltiples genes implicados en la etiología de diversos AATNS, existen varios genes en los que variantes dan lugar a entidades ya ampliamente descritas y que merecen mención (2).

• 4.1. Mutación en MYH11: Determinadas mutaciones en heterozigosis en el gen MYH11 (cromosoma 16p13.11) son responsables del 2% de los AATNS, y se ha asociado frecuentemente al ductus arterioso persistente. Este gen está compuesto por 42 exones y codifica la proteína MYH11, por lo que mutaciones en ella pueden alterar la síntesis de la betamiosina (10). 
  

• 4.2. Mutación en ACTA2: Se ha descrito que mutaciones en heterocigosis en el gen ACTA2 son las más habituales de entre las responsables de AATNS, llegando a alcanzar el 10-15% de las mismas. Este gen codifica la alfa actina, y se localiza en el cromosoma 10 (10q23.31), y aunque con reducida penetrancia y expresividad variable, las mutaciones pueden dar lugar a disecciones aórticas tipo A y tipo B, con una supervivencia media de 67 años. Aunque el diámetro aórtico previo a la rotura de la aorta es variable, en la mayor parte de los casos esta se produce con aneurismas inferiores a los 5 cm de diámetro previo a la disección. Este dato es importante en el manejo del paciente, debiendo indicarse la cirugía precozmente, sobre todo ante cambios en el tamaño de la aorta (11).
  

• 4.3. Mutación en MYLK: El gen MYLK se localiza en el cromosoma 3 (3q21.1) y supone el 1% de todas relacionadas con AATNS. Las mutaciones en heterozigosis en este gen que codifica la kinasa de la cadena ligera de la miosina se ha asociado exclusivamente con disección de aorta torácica ascendente (DAAT) (11).
  

• 4.4. Mutación TGFBR2 y TGFBR1: Las mutaciones en TFGBR2 son responsables de al menos el 5% de los AAT familiares. Sorprendentemente, las mutaciones en TGFBR2 que alteran la arginina 460 (R460) en el dominio intracelular del receptor es común en esas familias, sin presentar los hallazgos habituales de los individuos con síndrome de Loeys Dietz, aunque sí disecciones con diámetros de aorta inferiores a los 5 cm (12). Del mismo modo, se han detectado AAT en familias con mutaciones en TGFBR1, sin criterios sindrómicos de Loeys Dietz, siendo en estos menos agresivo el comportamiento del aneurisma, con aneurismas estables descritos de más de 5 cm y disecciones con aortas superiores a los 5,5 cm de diámetro.
  

• 5. Diagnóstico: La principal limitación para el diagnóstico de los pacientes es en sí misma su especial característica, la aparición de aneurisma/disección, en ausencia de signos externos que puedan indicar o hacer sospechar su presencia, siendo frecuente el diagnóstico incidental, o lamentablemente tras la rotura aórtica. Tenemos probada evidencia de la existencia de un sustrato genético en familias que no presentan signos físicos externos, y que se caracterizan por la formación silente de aneurisma y disección. Sin embargo, aunque los avances en el diagnóstico genético de la última década han sido espectaculares, fundamentalmente con la aparición de la Next Generation Sequentiation (NGS), esta no es capaz de detectar en los “paneles aórticos” habituales, el 100% de las mutaciones causantes de enfermedad, lo que incrementa más aún el valor del despistaje clínico de familiares de pacientes afectos de enfermedad. Por ello, cobra especial importancia la concienciación médica de que la aparición de un aneurisma o disección de la aorta torácica en un paciente joven, en el que las causas de aneurisma esporádico como la hipertensión arterial y aterosclerosis no justifica su presencia, ha de generar una alerta clínica. (5) Puesto que la herencia predominante es autosómica dominante, siempre que sea posible, habrá de realizarse estudio de DNA en el caso índice de ser posible, ya que su estudio, puede identificar precozmente a familiares afectos o portadores, con o sin expresión fenotípica, así como realizar consejo genético y planificación familiar, y en caso de ser variables conocidas, poder mantener una actitud más o menos agresiva en función de la información que faciliten las bases de datos con familias de mismo sustrato genético. En los casos en los que el recurso genético no sea posible o no arroje información, la actitud será preventiva, realizando un estudio en familiares de primer grado basados en técnicas de imagen, procurando ser no mínimamente agresivas (teniendo en cuenta que las radiaciones ionizantes en jóvenes a largo plazo y de forma repetida tiene efectos deletéreos), pero razonablemente aplicadas, para minimizar un infradiagnóstico en estos familiares, potencialmente pacientes con pronóstico no deseable si dejan de ser valorados evolutivamente. De este modo, no existe duda alguna en la actualidad que los familiares de primer grado deben ser estudiados en el despistaje de AAT y AAA. Inicialmente el ecocardiograma transtorácico en individuos jóvenes (< 40 años), debe prevalecer frente al angioTC o angioresonancia magnética, usados en individuos de mayor edad (11). Además es importante el estudio de la aorta abdominal. Este cribado debe extenderse en hermanos, padres, abuelos, hijos y nietos, tanto en cuanto sea posible., y simultáneamente al los estudios de imagen, debe realizarse estudio genético en la máxima extensión posible. En este sentido, la realización de genes más habitualmente asociados, como MYH11, ACTA2, MYLK o TFGBR1 y TGFBR2 son de obligada secuenciación, y si es posible, ampliarlo a los “paneles” disponibles que secuencian masivamente mediante NGS decenas de genes que han sido en menor medida relacionados en la literatura con los AATNS (5).

• 6. Evolución: Como ya se puede deducir de lo hasta ahora expuesto, la amplia variabilidad y diferente penetrancia dan lugar a diferente expresión fenotípica, con un espectro evolutivo hacia la dilatación y disección aórtica muy variado. De modo que podemos encontrarnos con familias con AATNS más o menos “agresivos” que obligan a ser más cautos e indicar cirugía profilácticamente de forma precoz, ante diámetros convencionalmente menores respecto a los AATS, como son las formas relacionadas con mutaciones en ACTA2 o en TGFBR2, en los que la disección se puede presentar en diámetros inferiores a los 5 cm, o incluso en menos de 4,5 cm en AATNS asociados a mutaciones en MYH11.

• 7. Manejo: Una vez detectado el caso índice, casualmente o tras una disección, debemos realizar un detallado árbol familiar, lo más amplio posible y que incluya varias generaciones, así como que, en caso de generar una posible causa, ya sea por ser mutación descrita o no descrita pero de características potencialmente causales y que muestran cosegregación, pueda permitir el diagnóstico precoz de familiares, y descartar a aquellos sanos, que no requerirán en tal caso seguimiento clínico. El seguimiento, mediante técnicas de imagen, se basa fundamentalmente en la ecocardiografía ampliada al arco y aorta abdominal, sobretodo en individuos jóvenes, y extenderla a angioTC o angioRM en aquellos casos de difícil valoración, dimensiones importantes, sospecha de aneurismas periféricos o ante cambios significativos entre exploraciones programadas. El tratamiento médico aplicado al síndrome de Marfan no está demostrado ser útil hasta la fecha en esta entidad, si bien podemos usar los mismos fármacos (betabloqueantes y ARA2) ante la presencia de hipertensión arterial. El tratamiento quirúrgico profiláctico, siempre con intención de preservar la válvula aórtica, no está claramente establecido según las guías (13), aunque parece razonable indicarla ante diámetros >5 cm y menores (4,5 cm) en caso de disección documentada a diámetros inferiores a los 5 cm.

Referencias