Importancia del óxido nítrico en la enfermedad aórtica del síndrome de Marfan

El pasado 11 de mayo de 2021 se ha publicado un artículo en Nature Communications en el que han participado varios miembros de la REPAG (Red Española de Patología Aórtica Genética) a la que pertenece también nuestra Unidad de Marfan, que abre nuevas vías de estudio para pacientes con síndrome de Marfan como otras entidades que cursan con dilatación de la aorta y su disección (TAAD), al haberse relacionado esta dilatación con una activación no normal del oxido nítrico (NO, según siglas en inglés). A solicitud de SIMA, queremos darle difusión a socios o pacientes tratando usar un lenguaje compresible para no habituados.

1. Oxido nítrico en la dilatación aórtica

El óxido nítrico o NO produce relajación y dilatación en las células endoteliales del músculo liso presente entre otros en la pared de la aorta, mediante la NO sintetasa endotelial (en concreto la generada de forma espontánea o NOS3, frente a la producida de origen neuronal o NO1 o la inducida o NOS2).

De hecho, en las células de musculo liso vascular (CMLV) de pacientes y en modelo de ratón FBN1 se expresan niveles elevados de NOS2, enzima mencionada anteriormente y que produce grandes cantidades de óxido nítrico (NO). Al investigar qué sucede en ratones sanos cuando son sometidos a niveles supranormales de NO, mediante el uso de mononitrato de isosorbida^[1] de forma prolongada a dosis altas, se observó tendencia a dilatación de la aorta torácica y abdominal similar a los ratones FBN1, con desarrollo además de alteraciones del típicas en el tejido aórtico del ratón FBN1 (degeneración de la capa media con fragmentación y desarreglo de fibras elásticas, así como acúmulo de proteoglicanos).

El aumento de NO en pacientes con síndrome de Marfan y dilatación aórtica parece pues ser, al menos parcialmente, causa de la misma, mediada por la activación de una vía compleja de señalización sCG-PRKG, en la que pretendo en este texto adentrarme para no hacer más compleja su lectura. 

2. Inhibición de oxido nítrico

En este sentido, la reducción de producción de óxido nítrico inducida mediante el bloqueo de la NO sintetasa 2 (NOS2), podría constituir un tratamiento tanto para el síndrome de Marfan como en otras formas de TAAD. En estudio con ratones, la administración de inhibidores específicos de la vía de señalización NO-sGC-PRKG ha mostrado la normalización o reversión de la dilatación aortica sin elevar la tensión arterial, revirtiendo además los trastornos producidos en el tejido aórtico.

3. Óxido nítrico y biomarcadores

Por otro lado, el óxido nítrico presente en la pared de la aorta, dadas sus propiedades lipofílicas se difunde a la luz de esta donde genera una nitración de las proteínas plasmáticas, siendo esta mayor en individuos con síndrome de Marfan que en voluntarios no afectos, siendo posible obtener un valor o índice de plasma nitrado. Este índice podría ser usado como biomarcador diagnóstico o pronóstico clínico, ya que la disección aórtica es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el SMF y desafortunadamente, la disección ocurre a menudo cuando el diámetro aórtico está por debajo del umbral recomendado para la cirugía profiláctica electiva. Las proteínas plasmáticas nitradas podrían ayudar a controlar el curso de la enfermedad o la eficacia de futuros tratamientos en ensayos clínicos; sin embargo, se necesitarán estudios futuros que involucren una muestra clínica más grande para respaldar el potencial pronóstico del cGMP en plasma y la nitración de proteínas.

Conclusiones

El trabajo publicado muestra que la vía de señalización NO-sGC-PRKG interviene en la afectación de la aorta en modelo de ratón de SMF y se activa en ratones SMF y pacientes con SMF, identificando por tanto objetivos potenciales en pacientes con síndrome de Marfan, y una necesidad urgente de desarrollar terapias eficaces, así como la existencia de biomarcadores de activación de esta vía que podrían ser útiles para el seguimiento de la enfermedad y el seguimiento clínico del síndrome de Marfan. Por tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar terapias eficaces. Nuestros datos sientan las bases para explorar la implicación de la señalización de NO-sGC-PRKG en otras formas de TAAD y determinar el potencial de inhibición de sGC o PKRG en el tratamiento de pacientes con MFS u otras formas de TAAD.

^[1] Hemos de recordar que el mononitrato de isosorbida es utilizado desde hace décadas en la angina de pecho e insuficiencia cardíaca, y a las dosis habituales, no genera dilatación de la aorta, sino en lechos vasculares coronarios y sistémicos, y por tanto seguro en los pacientes que lo requieren. Otros fármacos que generan NO como los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) utilizado en la disfunción eréctil y en la hipertensión pulmonar no han mostrado efectos deletéreos en la aorta hasta la fecha, aunque con estos datos es posible que merezca seguimiento a largo plazo.